Ο ραβίνος Βενιαμίν εκ Τουδέλης, ο οποίος επισκέφθηκε τον 12ο αιώνα την περιοχή της Ανατολικής Μακεδονίας, συνάντησε στην πόλη των Σερρών μια ελληνόφωνη, ρωμανιώτικη κοινότητα. Τον 15ο αιώνα, εγκαταστάθηκε στην πόλη ένας σημαντικός αριθμός Εβραίων εξορίστων από την Ιβηρική χερσόνησο. Οι Σεφαραδίτες σταδιακά απορρόφησαν τον ρωμανιώτικο πληθυσμό της πόλης, εισήγαγαν τη γλώσσα και τις παραδόσεις τους και έδωσαν στην κοινότητα νέα πνοή. Χτίστηκε η Συναγωγή «Καλ Γκαντόλ» («Μεγάλη Συναγωγή») και παράλληλα λειτούργησαν ραβινική βιβλιοθήκη, ιεροσπουδαστήριο και δημοτικό σχολείο. Ακολούθησε μια περίοδος παρακμής, που κράτησε ως τα τέλη του 19ου αιώνα, οπότε η πόλη συνδέθηκε με τον σιδηρόδρομο. Τόσο η πόλη όσο και η εβραϊκή κοινότητα γνώρισαν τότε μια νέα περίοδο ακμής. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια των Βαλκανικών Πολέμων, οι Σέρρες καταστράφηκαν και η κοινότητα συρρικνώθηκε. Πολλά μέλη της βρήκαν καταφύγιο στη Δράμα και την Καβάλα. Την περίοδο του Μεσοπολέμου, παρά τη μείωση του πληθυσμού της, η εβραϊκή κοινότητα των Σερρών παρέμεινε ζωντανή. Οι Εβραίοι της πόλης υπήρξαν καπνεργάτες, καταστηματάρχες, καπνέμποροι, αλλά και πλούσιοι επιχειρηματίες. Πριν τον Β΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, υπολογίζεται ότι περίπου 600 Εβραίοι ζούσαν στην πόλη. Τη νύχτα της 3ης Μαρτίου 1943, οι βουλγαρικές κατοχικές αρχές συνέλαβαν τους Εβραίους της πόλης και τους φυλάκισαν σε άδειες καπναποθήκες. Μετά από λίγες μέρες ξεκίνησε το «ταξίδι» τους για το στρατόπεδο της Τρεμπλίνκα, από όπου κανείς τους δεν επέστρεψε. Μόλις τρεις Σερραίοι Εβραίοι επέζησαν, εκείνοι που έτυχε να λείπουν από την πόλη τη μοιραία νύχτα. Σήμερα σχεδόν τίποτα δεν υπάρχει που να θυμίζει την άλλοτε ακμάζουσα εβραϊκή κοινότητα των Σερρών. Μόνο το παλιό εβραϊκό σχολείο σώζεται, στην αυλή του οποίου υπήρχε κάποτε η Συναγωγή. Σήμερα λειτουργεί ως δημοτικό σχολείο, γνωστό ως το «Εβραίικο». Το 2000, ο Δήμος των Σερρών τοποθέτησε μαρμάρινη πλάκα στο παλιό εβραϊκό σχολείο προς τιμήν των χαμένων Εβραίων της πόλης.

(Το περιεχόμενο συμπεριλαμβάνεται στην ψηφιακή εφαρμογή πολυμέσων του Εβραϊκού Μουσείου της Ελλάδος με τίτλο «Οι Εβραίοι της Ελλάδας, 2300 Χρόνια Ιστορίας και Παράδοσης/ The Jews of Greece, 2300 Years of History and Tradition”)